《皇家师姐4：直击证人国语》讲述了香港国际警察杨丽清（杨丽清 饰）与美国当地缉毒组组长东尼（甄子丹 饰）共同前往西雅图调查一桩贩毒案的故事。他们追踪到了华裔嫌疑人六仔（袁日初 饰），却发现六仔已经潜回香港。于是，杨丽清和东尼一同回到了香港展开追捕行动。在追逐的过程中，他们发现六仔多次险些丧命，东尼开始怀疑事情并不像看起来那么简单。随着调查的深入，他们发现此案竟牵扯到美国中央情报六局，甚至东尼的同僚迈克尔（王敏德 饰）也卷入其中。真相逐渐浮出水面，事件的幕后黑手逐渐显露。